雷公藤片的成分，為什么服用后可出現面紅、口干的癥狀
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雷公藤近代研究概述 2003年4月28日 12:47 [關鍵詞] 雷公藤 藥理作用 化學成分 制劑 藥用價值 健康網訊: 成都中醫藥大學藥學院藥理94級 黃承秀雷公藤系衛矛科植物，近年的研究相繼發現雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗腫瘤、抗菌活性。至今從雷公藤中已分離出70多種化學單體，其中以二萜內酯為主要活性成分。大量的研究表明，雷公藤應用于臨床具有相當大的毒副作用，其主要毒性成分也是其主要有效成分，本文就近十幾年來國內外對雷公藤的研究狀況作一概述。1 化學成分的研究11 二萜類：雷公藤屬植物所含二萜化合物，屬松香烷型，是生理活性的主要成分，至今已從雷公藤植物中分得14種二萜化合物：雷公藤甲素Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ、乙素Ｔｒｉｐｄｉｏｌｉｄｅ、丙素ＴｒｉｐｔｅｒｏｉＬｉｄｅ；雷藤酮Ｔｒｉｐｔｏｎｉｄｅ；雷醇內酯Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅｎｏｌ；山海棠素Ｈｙｐｏｎｉｄｅ；雷酚酮內酯Ｔｒｉｐｔｏｎｏｌｉｄｅ；雷酚新內酯Ｎｅｏｔｒｉｐｔｏｐｈｅ ｎｏｌｉｄｅ；異雷酚新內酯Ｉｓｏｎｅｏｔｒｉｐｔｏｐｈｅｎｏｌｉｄｅ；雷酚內酯甲醚Ｔｒｉｐｔｏｐｈｅｎｏｌｉｄ ｅｎｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ；山海棠甲醚Ｈｙｐｏｌｌｄｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ；雷酚萜Ｔｒｉｐｔｏｎｏｔｅｒ－ｐｅｎｅ；雷酚萜甲醚Ｔｒｉｐｔｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ；雷酚萜醇Ｔｒｉｐｔｏｎｏｔｅｒｐｅａｏｌ。12 三萜類：雷公藤三萜均為五環三萜，至今已分離得17種三萜化合物：雷公藤內酯甲、乙ＷｉｌｆｏｒｌｉｄｅＡ．Ｂ；雷公藤三萜內酯甲Ｔｒｉｐｔｏｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄａｌ ｌａｃｔｏｎｅＡ；雷公藤三萜酸甲、乙、丙Tｒｉｐｔｏｔｒｉｔｅｒｐｅｎｉｃ ａｃｉｄＡ、Ｂ、Ｃ；3，24?二氧代木栓烷?2??羧酸?，24?Ｄｉｏｘｏｆｒｉｄｅｌｅｎ２９Ｄｉｃａｃｉｄ?Ｅｐｉｋ－ａｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ｓｅｌａｓｐｅｒｍｉｃ ａｃｉｃｌ；雷公藤紅Ｔｒｉｐｔｅｒｉｎｅ；雷公藤二羧酸甲酯Ｔｒｉｐｔｏｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｏｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ；黑曼酮酯甲Ｒｅｇｅｌｉｎ Ⅰ；黑曼酮酯乙Ｒｅｇｅｌｉｎ Ⅱ；黑曼酮酯丙Ｒｅｇｅｌｉｎ Ⅲ；黑曼酮酯丁Ｒｅｇｅｌｉｎ Ｄ，黑曼醇酯甲ＲｅｇｅｌｉｄｉｏｌＡ；黑曼醇酯乙ＲｅｇｅｉｄｉｏｌＢ。13 生物堿類：主要有5種生物堿〔1〕，分別稱為雷公藤晉堿（Ｗｉｌｆｏｒｇｉｎｅ）、雷公藤定堿（Ｗｉｌｆｏｒｄｉｎｅ）、雷公藤靈堿（Ｗｉｌｆ－ｏｒｉｎｅ）、雷公藤春堿（Ｗｉｌｆｏｒｔｒｉｎｅ）及雷公藤增堿(Ｗｉｌｆｏｒｚｉｎｅ）。14 倍半萜類：自1986年陳昆昌等首次分得一具有α、β?不飽和內酯結構的倍?胼頻ヌ?雷公藤素(Ｗｉｌｆｏｎ－ｉｄｅ)以后，又從雷公藤中分得14種倍半萜：Ｔｒｉｐｔｏｆｏｒｄｉｎｓ－A、B、C?，C?，D?，D?，E，F?，F?，F?，F?，雷公藤吉堿(Ⅰ)、雷公藤特堿(Ⅱ)和雷公藤次堿(Ⅲ)。15 其它成分：還有雷公藤分甙、有機酸、衛矛醇、衛矛堿、多糖，β?谷甾醇??表兒茶酸等?/P 2 雷公藤的藥理作用21 抗炎作用：雷公藤內酯（ＴＷ３Ａ）３００μｇ／ｋｇ對巴豆油誘發的小鼠耳部腫脹，對醋酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增高，均有抑制作用，揭示本藥對炎癥早期血管通透性增高、滲出、水腫有明顯的抑制作用。大鼠體外細胞膜穩定實驗證明，ＴＷ３Ａ能明顯抑制紅細胞膜破裂，與氫化可的松作用相似，這可能是本藥抗炎機理之一〔2〕。22 抗菌作用：雷公藤對金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用，對革蘭氏陰性細菌亦有抑制效果，對真菌尤其是皮膚白色念珠菌感染效果較好。但有實驗證明，雷公藤主要抑制革蘭氏陰性球菌、桿菌及抗酸分枝桿菌，其主要抑菌成分是雷公藤紅〔3〕。23 免疫抑制作用：早期的實驗發現，雷公藤能作用于淋巴細胞而對免疫系統起抑制作用，其中以對體液的免疫抑制作用較為顯著。近來研究發現雷公藤巴布劑對大鼠佐劑性關節炎有明顯療效，且比口服劑型毒副作用有所降低〔4〕。大量臨床實驗表明雷公藤多甙能夠抑制遲發性超敏反應，延長皮膚移植的存活期，抑制PHA刺激的淋巴細胞增殖反應，抑制TC的IL?產生能力，降低T細胞亞群中ＯＫＴ４＋細胞和Ｔ４／Ｔ８比值，提高ＯＫＴ８＋細胞；通過抑制T輔助細胞增強T抑制細胞功能，對細胞免疫呈現顯著的抑制作用〔5〕。對免疫復合物型腎炎，包括兔鼠的Ｍａｓｕｇｉ腎炎，牛血清白蛋白性腎炎等以及柔紅霉素性腎病，能抑制免疫復合物的生成，干擾和減輕免疫復合物在腎上皮細胞基底部和連接處的沉積，抑制炎細胞浸潤和基底膜病變。抑制尿Ｐｒ出現，降低血清和腎臟中的MDA水平〔6〕。此外，雷公藤可通過抑制抗體的產生，減少抗原抗體復合物的沉積，從而使補體激活減少，降低補體消耗，而且大量實驗證明雷公藤不僅能抑制補體經典途徑的激活，也能抑制補體旁路途徑的激活。對SLE病人的治療表明，它能明顯改善SLE病人的補體水平，是治療SLE的有效藥物。24 抗生育作用：雷公藤抗生物活性對雄性生殖系統和雌性生殖系統均有影響，分述如下：241 對雄性生殖系統的影響：雄性大鼠一次灌服雷公藤多甙（１０ｍｇ／ｋｇ．ｄ），8周后全部失去生育能力，這種抗生育機制不是直接抑制垂體??睪丸軸的分泌功能，而是選擇性地作用于睪丸生精細胞，抑制精子的變態與成熟而實現的。近年來，發現其中雷藤氯內酯醇（Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅｎｏｌ）具有更強的抗生育活性〔7〕。雷公藤氯內酯醇（Ｔｒｉ－ｐｃｈｌｏｒｏｌｉｄｅ，Ｔ４）是由雷公藤中分離的單體。Ｔ４經大鼠口服，可致附睪尾精子存活率和密度明顯下降而不育。精子活力主要受Ｃａ２＋等調控，實驗研究表明，Ｔ４抑制人射出精子對Ｃａ２＋攝取，但不影響由去甲腎上腺素和高Ｋ＋依賴、Ｃａ２＋支持而誘發的大鼠胸主動脈和輸精管的自發收縮。提示，Ｔ４抑制人射出精子Ｃａ２＋內流，導致精子膜內外Ｃａ２＋梯度濃度失去動態平衡，可能是Ｔ４抑制精子活力的重要機理之一。但Ｔ４不影響離體大鼠的胸主動脈和輸精管的收縮，可能選擇性地作用在附睪部位。242 對雌性生殖系統的影響：臨床觀察發現，雷公藤總甙片可使育齡女性患者月經減少甚至閉經，陰道細胞不同程度萎縮。25 抗腫瘤作用：1972年Ｋｕｐｃｈａｎ等發現雷公藤甲素、乙素有明顯的抗腫瘤作用，施昌平等發現Ｉｎｇ／ｍｌ的甲素還可抑制人離體鼻咽癌KB細胞；實驗還發現，甲素和乙素抗腫瘤的同時，能抑制RNA及蛋白質的合成，并選擇性地使磷酸果酸糖激酶上的巰基失活，抑制肝糖元合成，使RNA聚合酶失活，干擾DNA復制，克服了西藥抗癌作用的不良反應，提高癌癥病人的生存質量。最近研究發現，甲素還能抑制乳癌和胃癌細胞系集落的形成，其強度與甲素對人白血病細胞系HL?0抑制強度相近。26 其它作用：雷公藤還有殺蟲作用，且對體內許多生化物質和生化反應有影響，如對腎上腺皮質功能、性激素、機體蛋白質代謝、環核苷酸均有不同程度的影響〔8〕。另外，雷公藤除有解除血液聚集性、降低血液粘滯性及凝固性作用外，還有中等抗凝作用、糾正溶障，改善微循環及減低外周血液阻力的作用。27 毒性：雷公藤有一定的毒副作用，動物實驗顯示雷公藤毒性最敏感的靶器官是胃腸系、造血系及生殖系，以消化道反應最常見。大鼠睪丸生殖上皮退行性變，精原細胞分裂受抑制、各級生精細胞減少和消失〔9〕。3 活性成分的結構修飾研究大量研究表明，雷公藤內酯醇是其主要活性成分，也是主要毒性成分，且有效劑量與毒性劑量幾乎相當，這大大妨礙中藥雷公藤在臨床應用方面的進一步推廣。呂燮余等〔10〕從雷公藤中分得雷公藤內酯醇的衍生物??雷公藤氯內酯醇(Ｔｒｉｐｃｈｌｏ－ｒｏｌｉｄｅ）發現毒性較甲素小，療效較甲素高，提示可以對雷公藤甲素進行結構改造，以獲得高效低毒的雷公藤藥物。于德泉等〔11〕對雷公藤甲素進行結構改造，成功地獲得雷公藤氯內酯醇，實驗表明雷公藤氯內酯醇具有與甲素相近似的免疫活性而毒性有所降低。馬鵬程等〔12〕對雷公藤甲素和雷公藤內酯酮進行結構修飾，實現雷公藤氯內酯醇的半合成。4 雷公藤制劑的研究70?0年代，雷公藤多甙片及雷藤片上市；90年代以后，雷公藤制劑研究發展迅猛，特別在緩釋、控釋方面的研究，對提高雷公藤療效、降低毒副作用將產生重要作用。41 雷公藤總萜片該藥使用帶皮的雷公藤根為原料，采用乙醇提取，提取物用低極性有機溶劑處理的工藝。每片含雷公藤內酯醇20μｇ，1次2片，1日3次。藥效學研究表明，該藥對角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹及大鼠佐劑性關節炎有明顯的抑制作用。小鼠熱板反應及扭體反應實驗提示具有鎮痛作用〔13〕。42 雷公藤微囊片雷公藤是劇毒藥物，環氧二萜內酯類成分是主要毒性成分也是主要有效成分，在植物葉中含量高。將雷公藤葉用水提取，有機溶劑萃取，萃取物用B?CD包合，包合物制成微囊片，有效地克服了雷公藤葉的毒性作用〔14〕。雷公藤微囊的藥效學研究表明雷公藤微囊（５１５ｍｇ／ｋｇ）對大鼠角叉菜膠足腫脹，棉球肉芽腫及大鼠佐劑性關節炎(AA)均有明顯抑制作用，并能抑制AA大鼠腹腔巨噬細胞產生的白介素(IL?)和小鼠溶血系抗體生成。雷公藤微囊還具有明顯的抗炎、免疫抑制作用。43 雷公藤滴丸根據同體分散理論，將雷公藤醋酸乙酯提取物、ＰＥＧ４０００、硬酯酸、石蠟按１∶３．６０∶0．３２∶０．０８的比例制成腸溶滴丸。平均丸重２６．７２ｍｇ，含提取物５．３４４ｍｇ，相當于生藥１８５ｍｇ〔15〕。雷公藤片與雷公藤滴丸采用隨機，平行對照治療ＲＡ／８０例，滴丸組的用量(以雷公藤內酯醇計)僅為片劑的１／３，而療效一致，副反應卻明顯低于片劑。提示滴丸可能起到了緩釋作用，從而保持了有效血藥濃度，該產品可能成為雷公藤片的替代產品。44 雷公藤雙層栓該藥是對雷公藤醋酸乙酯提取物制劑的又一改進。雙層栓上層為空白層，下層為藥層，每次1枚，1日2次，肛門給藥。該藥的最大特點是當藥物進入肛管中，空白層首先溶化，形成液態基質屏障層，防止藥物溶化后藥物向上擴散，避免了相當一部分由于上腔靜脈經門脈系統吸收，而直接從直腸中、下靜脈和肛管繞過肝臟進入大循環。該藥生物利用度高，對肝及胃腸道毒性小，對不便口服者，不失為一種良好給藥途徑。45 雷公藤巴布劑該制劑采用雷公藤甲素３Ｈ標記物作示蹤劑，經皮下給藥，實驗證明能顯著降低內服毒性，該劑型具有廣闊的開發前景。5 臨床應用雷公藤臨床應用主要是對類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、紫癜、牛皮癬等自身免疫性疾病的治療。據報道，雷公藤片對系統性紅斑狼瘡及盤狀紅斑狼瘡均有較好的療效，平均總有效率為94%；雷公藤是治療類風濕關節炎的首選藥物，其總有效率高達873?53%，對白塞氏綜合征的總有效率達到983%，對各種病損都有療效，是目前治療該病最為理想的首選藥物；雷公藤生藥治療各型腎小球腎炎的總有效率為625?35% ，總甙的總有效率為85?76%，其中以治療原發性單純性腎病和紫癜性腎炎最好；雷公藤總甙治療亞急性及慢性重癥肝炎有較好效果，其對退黃降酶，改善肝功能效果顯著，顯效率達76%，對合并自身免疫也表現一定的療效，能阻斷重癥肝炎的發展，對兩型麻風病反應、各種非感染性膿皰瘡、異位性皮炎、各種過敏性皮炎、日光、藥物及接觸性皮炎等均有確切療效，其對兩型麻風病反應的癥狀有效率高達92?00%。雷公藤酊劑、軟膏對疥瘡、牛皮癬及濕疹療效顯著；雷公藤片治療多發性硬化癥，其臨床癥狀和免疫調節功能均有較明顯的改善，血清中循環免疫復合物、抗髓磷酯堿性蛋白抗體和中樞神經系統內免疫球蛋白每日新合成水平較治療前均顯著下降，治療后血清補體Ｃ3水平比治療前明顯升高〔16〕。6 雷公藤的開發價值與應用前景綜上不難看出，雷公藤化學成分復雜，藥理作用廣泛，有重要的臨床應用價值，今后應進一步加強對雷公藤的藥物化學和藥理作用及臨床應用的研究，提取、純化、合成出高效低毒的有效成分或衍生物，提高其安全性和應用價值，為雷公藤的進一步開發利用奠定基礎。相信隨著研究的不斷深入，雷公藤必將在免疫抑制及器官移植，抗生育及男性節育，抗菌、抗炎及抗炎免疫，活血化瘀及降低血液粘度，抗癌防癌及治療疑難雜癥方面發揮更重要的作用。參考文獻1 錢紹禎雷公藤的化學及生育調節研究進展藥學通報，1988；23(1)：32 陳芍芳，等雷公藤內酯的含量測定中草藥，1988；(8)：243 聶型鐵雷公藤的藥理研究及其臨床應用湖北中醫雜志，1988；(5)：384 季暉，等中國藥科大學學報，1995；26(4)：2235 張曉群，張肇和，等雷公藤多甙對哮喘患兒淋巴細胞亞群和淋巴細胞增殖反應的影響中華微生物學和免疫學雜志，19966 陳香美，于大力，張超杰，等雷公藤在被動性Ｈｅｙｍａｎｎ腎炎中抑制沉積物沉積的作用機理中華腎臟雜志，1990；6(1)：10?/FONT27 吳亭，等雷藤氯內酯醇抑制人精子Ｃａ２＋內流及對大鼠胸主動脈、輸精管收縮的影響中國藥理學通報，1996；12(5)：4418 周廣耀，等中國醫院藥學雜志，1989；9(7)：3209 鄭家潤，等雷公藤總甙(Ⅰ、Ⅱ)對生殖器官影響中國醫學科學院學院，1985；7(1)：110 呂燮余，等中國醫學科學院學報，1990；(12)：311 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