治療肝病藥物賀浦丁的藥理作用？
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2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識拉米夫定臨床應(yīng)用專家組１．前言 據(jù)估計，全球慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染者多達(dá)３．６億，我國占１．２億［１］。 慢性感染者中５０％～７５％有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌?最終將有２千萬人因此而死亡［２］。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續(xù)３０～５０年，并且多在青壯年時...
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2003年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識拉米夫定臨床應(yīng)用專家組１．前言 據(jù)估計，全球慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染者多達(dá)３．６億，我國占１．２億［１］。 慢性感染者中５０％～７５％有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌?最終將有２千萬人因此而死亡［２］。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續(xù)３０～５０年，并且多在青壯年時期發(fā)病，對國計民生影響重大。病程可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期?低復(fù)制或無復(fù)制期或終末肝病期。免疫清除期是機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而亟需接受治療的重要時期。抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法，其基本治療目標(biāo)是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前可用于臨床的抗病毒治療的療效還未能達(dá)到令人滿意的程度。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對象、把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r機(jī)、針對病毒的不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等，同時爭取患者的積極配合、提高患者的治療依從性也是不可忽視的因素。因此，慢性乙型肝炎的治療仍然是需要進(jìn)一步研究的復(fù)雜而長期的難題。 目前，公認(rèn)有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個獲ＦＤＡ批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程［３］，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時代。在拉米夫定臨床應(yīng)用的同時也遇到了一些與以往治療類似的問題，如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分患者停藥后復(fù)發(fā)、需長期用藥和耐藥變異等。１９９９年以來先后制定或修訂的《２０００年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《２００１拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識》對臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用［４，５］。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)最近幾年在國內(nèi)廣泛應(yīng)用拉米夫定積累的豐富經(jīng)驗，并參照亞太肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會的共識和指南［６，７］，結(jié)合最近的國際文獻(xiàn)補(bǔ)充修訂本共識，為我國臨床醫(yī)生提供進(jìn)一步的參考。 ２．適應(yīng)證及注意事項 ２．１ 適應(yīng)證：拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ＡＬＴ）升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委煛? ２．２ 注意事項：①ＡＬＴ（２（ＵＬＮ（正常值高限）的患者，如果ＡＬＴ持續(xù)增高至少１個月，或６個月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開始治療；②ＡＬＴ持續(xù)正常的患者可暫不進(jìn)行治療，每隔３－６個月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測；③ＡＬＴ水平在１－２×ＵＬＮ之間，需根據(jù)具體情況?如肝活檢結(jié)果等，在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實施治療。無論治療與否均應(yīng)密切隨訪，為治療提供更為科學(xué)的根據(jù)；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期；劑量和給藥途徑：每日一次，每次１００ ｍｇ口服。 ３．療效評價 ３．１ 療效評價指標(biāo)及檢測方法 可細(xì)分為４部分，①生化學(xué)指標(biāo)：ＡＬＴ，如伴有總膽紅素等生化學(xué)指標(biāo)異常者可進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評價。②病毒核酸測定：ＨＢＶ ＤＮＡ。可根據(jù)各醫(yī)院實際情況選擇經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局?ＳＦＤＡ批準(zhǔn)的試劑和檢測方法，要求治療前后在同一實驗室采用同一檢測方法，以達(dá)到較好的可比性。③病毒血清標(biāo)志物指標(biāo)?經(jīng)ＳＦＤＡ批準(zhǔn)的試劑檢測：ＨＢｓＡｇ、抗－ＨＢｓ、ＨＢｅＡｇ和抗－ＨＢｅ、抗ＨＢｃ。④組織學(xué)指標(biāo)：提倡有條件的醫(yī)院按中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會與肝病學(xué)會修訂的《２０００年病毒性肝炎防治方案》制訂的標(biāo)準(zhǔn)并參照Ｋｎｏｄｅｌｌ的ＨＡＩ指數(shù)，對治療前后的肝臟炎癥活動度分級和纖維化分期進(jìn)行評價。 ３．２ 療效評價標(biāo)準(zhǔn) ①生化學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答為２次監(jiān)測ＡＬＴ均復(fù)常?間隔１個月；無應(yīng)答為ＡＬＴ未恢復(fù)正常。值得注意的是評價生化學(xué)應(yīng)答時應(yīng)排除其他藥物或疾病對ＡＬＴ升高或下降的影響。②病毒學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答按所采用的ＨＢＶ ＤＮＡ檢測方法說明書上提供的實驗敏感性和檢測范圍確定，臨床上一般認(rèn)為采用國際公認(rèn)的檢測方法或敏感性相當(dāng)?shù)臋z測方法檢測ＨＢＶ ＤＮＡ定量＜１０５拷貝／毫升或斑點雜交法陰性為完全應(yīng)答；部分應(yīng)答為未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但ＨＢＶ ＤＮＡ載量下降大于２個對數(shù)級；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。③血清免疫學(xué)應(yīng)答：完全應(yīng)答為ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答為ＨＢｅＡｇ陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗ＨＢｅ；無應(yīng)答為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。評價血清免疫學(xué)應(yīng)答時，應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生ＨＢｅＡｇ的ＨＢＶ變異株，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行ＨＢｅＡｇ定量檢測，觀察治療前后的動態(tài)變化。ＨＢｅＡｇ陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價。 ３．３ 綜合療效評價：①完全應(yīng)答為療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答；②部分應(yīng)答為療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間；③無應(yīng)答為療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均為無應(yīng)答。ＨＢｅＡｇ陰性伴ＨＢＶ ＤＮＡ活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評價。 ４．療程 療程至少１年。 ４．１ 治療前ＨＢｅＡｇ陽性的患者，治療１年時綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥６個月，期間每３個月復(fù)查１次ＡＬＴ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。 ４．２ 治療前ＨＢｅＡｇ陽性的患者，治療１年時綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者可建議其繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥至少６個月，期間每３個月復(fù)查１次ＡＬＴ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ／抗ＨＢｅ，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。 ４．３ 治療前ＨＢｅＡｇ陽性患者治療１年時，綜合療效仍無應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對于有肝臟組織學(xué)檢查等其他臨床指征顯示，病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對癥保肝治療。 ４．４ ＨＢｅＡｇ陰性伴ＨＢＶ ＤＮＡ活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少２年；對于完成１年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效治療方案。 ５． 監(jiān)測和隨訪 無論是治療過程中還是結(jié)束治療后，定期監(jiān)測和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測和隨訪的時間應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和變化來確定。 ５．１ 治療過程中的監(jiān)測和隨訪 ①肝功能：包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、膽紅素、白蛋白。治療開始前應(yīng)測定基線水平，治療開始后每月監(jiān)測１次、連續(xù)３次，以后隨改善情況延長到每３個月１次。②病毒學(xué)標(biāo)志：治療開始前應(yīng)測定ＨＢｅＡｇ和ＨＢＶ ＤＮＡ的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每３個月１次監(jiān)測ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ和ＨＢＶ ＤＮＡ。盡可能做到在治療開始后每月１次、連續(xù)３次定量檢測ＨＢＶ ＤＮＡ。③根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)。④肝組織學(xué)：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織學(xué)檢查１次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。⑥了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。 ５．２ 治療結(jié)束后隨訪 無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對患者定期隨訪。建議停藥后的前３個月每月隨訪１次，以后每３～６個月１次，檢測ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＨＢＶ血清標(biāo)志物和ＨＢＶ ＤＮＡ，以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少６～１２個月。如病情有變化，可隨時隨訪。如隨訪觀察到患者病情復(fù)發(fā)，可參考以下“停藥－復(fù)發(fā)－再治療”中闡明的方法處理。 ６． 療效影響因素 抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ＡＬＴ水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。一般來講，治療前ＡＬＴ水平越高患者對抗病毒治療的應(yīng)答越好。評價基線ＡＬＴ水平時要排除藥物等因素的影響，基線ＡＬＴ水平以近１個月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn)。 ７． 治療過程中ＡＬＴ升高的處理 臨床實踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中都可能出現(xiàn)ＡＬＴ升高或ＡＬＴ復(fù)常后再次升高（復(fù)升）的現(xiàn)象，原則上應(yīng)分析ＡＬＴ升高的各種具體原因，動態(tài)觀察ＡＬＴ變化的同時，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當(dāng)對癥治療。同時，應(yīng)注意鑒別因應(yīng)用降酶藥物引起的假性 ＡＬＴ 正常。 ７．１ 查找原因：有無合并其他病毒感染，包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、ＥＢ病毒等）；有無合并細(xì)菌感染?如膽道、泌尿道、胃腸系統(tǒng)等炎癥；有無酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有無同時使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物；患者是否按規(guī)定服藥，有無非正規(guī)用藥；是否由于疾病本身的波動或正處于ＨＢｅＡｇ血清轉(zhuǎn)換期等。如排除以上原因，療程６個月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)ＹＭＤＤ變異，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行ＨＢＶ ＤＮＡ定量檢測和ＹＭＤＤ變異株檢測，以明確診斷。 ７．２ 處理措施 建議按ＡＬＴ復(fù)升的程度，進(jìn)行以下相應(yīng)的處理：①ＡＬＴ＜５×ＵＬＮ，ＨＢＶ ＤＮＡ低于治療前水平，可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療；②治療６個月以上，ＡＬＴ＜５×ＵＬＮ，ＨＢＶ ＤＮＡ高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮到拉米夫定對病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。對于無失代償性肝病基礎(chǔ)的患者ＡＬＴ復(fù)升后經(jīng)拉米夫定繼續(xù)治療一段時間，如ＡＬＴ繼續(xù)升高達(dá)≥５×ＵＬＮ、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，ＨＢＶ ＤＮＡ定量檢測仍高于治療前水平或持續(xù)不降，建議加用其他有效抗病毒治療和支持治療或停用拉米夫定并且嚴(yán)密隨訪；③對于有失代償性肝病基礎(chǔ)的患者，如ＡＬＴ≥５×ＵＬＮ、或伴有膽紅素等生化指標(biāo)異常，出現(xiàn)肝硬化失代償跡象者不應(yīng)輕易停藥，應(yīng)進(jìn)行積極對癥保肝治療，并密切觀察病情變化?肝臟失代償跡象的實驗室檢測指標(biāo)包括：血清總膽紅素＞５ ｍｇ／ｄｌ（８５．５ μｍｏｌ／Ｌ）、血清白蛋白＜３５ ｇ／Ｌ、凝血酶原活動度＜６０％（或較正常對照延長４秒）。肝臟明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn)包括：明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚黏膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。 ８． 停藥－復(fù)發(fā)－再治療 經(jīng)拉米夫定治療如ＨＢｅＡｇ仍陽性的患者停藥后復(fù)發(fā)率高，如ＨＢｅＡｇ 陰轉(zhuǎn)或ＨＢｅＡｇ血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應(yīng)答率。復(fù)發(fā)患者的處理是臨床不可回避的問題，應(yīng)在停藥后對患者進(jìn)行密切隨訪，對復(fù)發(fā)患者建議及早進(jìn)行再治療。拉米夫定治療有效的患者復(fù)發(fā)后再次治療仍然有效。因此，對停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法。 鑒于治療后出現(xiàn)部分應(yīng)答的ＨＢｅＡｇ陽性患者和對于ＨＢｅＡｇ陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定。長期治療ＹＭＤＤ變異率逐漸增高，所以，在長期使用拉米夫定治療時應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下密切隨訪。ＨＢｅＡｇ陽性患者經(jīng)１年治療后ＨＢｅＡｇ陰轉(zhuǎn)，同時ＨＢＶ ＤＮＡ陰轉(zhuǎn)和ＡＬＴ復(fù)常，未出現(xiàn)抗ＨＢｅ。如繼續(xù)治療６個月，仍未出現(xiàn)抗ＨＢｅ陽轉(zhuǎn)，原則上應(yīng)繼續(xù)治療，但要權(quán)衡繼續(xù)治療病情改善和出現(xiàn)ＹＭＤＤ變異的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)告知患者有復(fù)發(fā)的可能性，并須按要求密切配合隨訪，一旦復(fù)發(fā)應(yīng)接受再治療。對于ＨＢｅＡｇ陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療２年后，ＨＢＶ ＤＮＡ陰轉(zhuǎn)和ＡＬＴ復(fù)常，可繼續(xù)治療。如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則處理。 ９．治療期間ＹＭＤＤ變異株的出現(xiàn)及臨床表現(xiàn)和處理 隨著拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的ＹＭＤＤ變異株。這種變異株對拉米夫定的敏感性下降，并常發(fā)生在治療６個月以后，１年時其發(fā)生率為１４％～３２％，并隨治療時間的延長逐漸增高?７。 未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可檢測到ＹＭＤＤ變異株?８?９。ＹＭＤＤ變異株復(fù)制活力較野生株低，停藥后野生株很快恢復(fù)為優(yōu)勢株。ＹＭＤＤ變異后臨床表現(xiàn)形式多樣。一般來說，ＹＭＤＤ變異株致病性不強(qiáng)，血清中ＨＢＶ ＤＮＡ水平升高，或伴ＡＬＴ水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益。ＹＭＤＤ變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報道?７，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確。關(guān)于拉米夫定治療過程中發(fā)生ＹＭＤＤ變異的具體處理方法可參照本共識第７條實行。 實驗證實，ＹＭＤＤ變異株對拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與其對拉米夫定親和力下降有關(guān)，但這種實驗室結(jié)果并不一定等同于臨床耐藥。當(dāng)發(fā)生ＹＭＤＤ變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定對殘余野生株的抑制作用有關(guān)。基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實，某些核苷類似物，如阿德福韋?Ａｄｅｆｏｖｉｒ、恩替卡韋 ?Ｅｎｔａｃｖｉｒ等對ＹＭＤＤ變異株有抑制作用。美國ＦＤＡ和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎。國內(nèi)正在進(jìn)行阿德福韋和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗。關(guān)于ＹＭＤＤ變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家ＳＦＤＡ批準(zhǔn)的檢測方法為準(zhǔn)。
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拉米夫定的主要藥理作用是通過抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用。