本人去年 (差不多十個月)左右做過一回直腸息肉切除,病理檢察為良性.沒有痔瘡.前十天左右大便時出血,鮮血,是擦后發覺的(只有那一回)無不良不適..今天經醫院檢察直腸下面水腫,點線處肛塞水腫,點線上的粘膜局部,充血?請問直腸息肉會不會復發性.?本人兩個月前有做過X胃造影,十二指腸有激惹征,腸圈擴張,逆蠕動.X意見為;球炎,球潰?這兩兩面有直接的聊系沒有?星期一就要做直腸纖維鏡檢察了?

熱心網友

家族性腺瘤性息肉病及其研究進展　　中國胃腸外科雜志2000年第3卷第2期王振軍　萬遠廉　黃莚庭　　關鍵詞：家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）　研究進展　　廣義地講，家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）包括表1中6種疾病,它們均是因APC(adenomatous polyposis co...

熱心網友

家族性腺瘤性息肉病及其研究進展　　中國胃腸外科雜志2000年第3卷第2期王振軍　萬遠廉　黃莚庭　　關鍵詞：家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）　研究進展　　廣義地講，家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）包括表1中6種疾病,它們均是因APC(adenomatous polyposis coli， APC)基因突變所致的常染色體顯性遺傳病。發病率為1/10 000～1/15000,外顯率接近100%。FAP是最常見的腸道息肉病，最突出的特點是消化道多發性腺瘤性息肉,常造成消化道出血、梗阻等合并癥,息肉還可以癌變為結直腸癌,約占結直腸癌總發生率的1%［1,2］。表1　家族性腺瘤性息肉病“經典”的家族性腺瘤性息肉病Gardner 綜合征伴中樞神經系統髓母細胞瘤的Turcot 綜合征輕表型家族性腺瘤性息肉病遺傳性扁平息肉綜合征遺傳性硬纖維瘤病　　　　一. FAP的臨床特點　　(一)“經典”的家族性腺瘤性息肉病　　此處“經典”是指即往文獻中所謂的家族性腺瘤性息肉病(Harrison和Cripps，1882年; Bickersteth, 1890年),更早的用名包括多發性結腸息肉病、遺傳性結腸息肉病、家族性結腸息肉病等。本病最突出的臨床特點為多發性結直腸腺瘤性息肉，多出現在20歲前。患者臨床表現為腹痛、便血、腸梗阻等。FAP患者的息肉如不治療，至40歲，1個或數個息肉經增生而癌變的幾率可達100%［1,2］。　　本病的結腸外表現可分為以下3組：(1)上消化道息肉，如胃、十二指腸乃至膽道；(2)眼、軟組織和骨骼表現，如先天性視網膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium ，CHRPE)［3］，可以作為早期診斷的特征性依據，下頜骨骨瘤可見于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表現，遺傳性硬纖維瘤病［4,5］（hereditary desmoid disease）的發生率可達6%～8%；(3)FAP患者結直腸外惡性腫瘤發生率明顯增高，如35歲以下的年輕女性的甲狀腺乳頭狀腺癌的發生率是正常人的50～100倍，癌常呈多灶性。西方FAP患者的十二指腸癌尤其是十二指腸乳頭部癌發生率明顯增高（20%～60%），胃癌的發生率相對較低。對FAP患者“正常”的十二指腸乳頭區隨機活檢，1/3的病例有微小的腺瘤灶。在日本患者，50%的FAP患者發生胃腺瘤，胃癌的發生率明顯增高，而十二指腸乳頭部癌的發生率則相對較低［6］。FAP患者中樞神經系統髓母細胞瘤(medulloblastoma)的發生率是正常人群的92倍。患兒肝胚細胞瘤的發生率是正常人群的42倍。FAP患者的腎上腺皮質癌、骨肉瘤、膀胱癌、膽囊癌，還有呈多克隆特點的FAP患者及伴有先天畸形的FAP患者也有報道。　　(二)Gardner綜合征　　Gardner［7］報道的后來被稱為Gardner綜合征的結腸息肉病三聯征，即結腸多發息肉、多發骨瘤（主要發生于面部和長骨，下頜骨部位占76%～90%）、表皮樣囊腫。Gardner綜合征已被證實為APC基因突變所致，屬于FAP的一個亞類。　　(三)伴髓母細胞瘤的Turcot綜合征　　以中樞神經系統腫瘤為特點的Turcot綜合征中,結直腸腺瘤數目較少,有些患者并發肝結節樣增生和多發性皮膚損害包括黏膜咖啡斑、基底細胞痣和癌、皮脂溢性角化病［8］。Mastronardi等綜述了所有文獻報道，認為Turcot綜合征實際上可能包括兩類不同的綜合征，一類為伴腦髓母細胞瘤的患者，發病年齡低，呈常染色體顯性遺傳，應屬于FAP；另一類發病年齡高，常伴除髓母細胞瘤以外的多形性惡性膠質瘤（包括Turcot本人報告的家系），可能屬于癌家族。Hamilton等［9］對2個遺傳登記機構的14個Turcot家系進行遺傳學檢查，10/14個家系有APC基因的突變，腦腫瘤為髓母細胞瘤。相比而言，3/4家系（包括Turcot本人報告的家系）表現為典型的復制錯誤，2/4家系有錯位修復基因突變，患者的腦腫瘤為其它多形性惡性膠質瘤，屬于遺傳性非息肉性結直腸癌。　　(四)遺傳性扁平息肉綜合征和輕表型家族性腺瘤性息肉病　　兩者既往被認為可能屬于獨立的遺傳性息肉病，目前已被證實屬于APC基因不同突變部位所致的FAP亞類。遺傳性扁平息肉綜合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特點為腸道息肉數目較少，息肉呈扁平狀。所謂的輕表型家族性腺瘤性息肉病（attenuated adenomatous polyposis coli， AAPC或稱attenuated form of familial adenomatous polyposis）的特點為腸道息肉數目少、結直腸癌發生晚［10，11］。　　(五)遺傳性硬纖維瘤病　　或稱遺傳性侵襲性纖維瘤病［4，5］。以頑固性、侵襲性局部生長為特征，多見于腹部，尤其多發生于術后、創傷和產后患者。患者結直腸息肉和骨瘤少見，常有結直腸腺瘤性息肉病和結直腸癌的家族史，無先天性視網膜色素上皮肥大。實際也是因APC基因突變所致，可認為是FAP的一種特殊類型。　　二. FAP的基礎研究　　(一)APC基因和FAP患者腫瘤的發生機制　　通過在1例Gardner綜合征患者發現的5號染色體長臂缺失，FAP致病基因被定位于5q21-22，并被克隆［1］。APC基因編碼2834的氨基酸序列，屬于脊椎動物的Wnt信息傳導途徑，在該途徑中，APC蛋白與β-連環蛋白（catenin）、淋巴樣增強因子（LEF-1）結合，調節其下游的目標基因［12］。同時，β-連環蛋白可激活E-鈣粘著蛋白控制的上皮細胞間的緊密連接、維持細胞骨架和極性，可和微管結合，并影響胚胎細胞的移動和胚胎形成，是重要的腫瘤抑制基因，屬于所謂的“看家”（gatekeeper）基因。新近研究發現了APC基因-β-連環蛋白-淋巴增強因子下游的6個目標基因，APC的突變可導致C-Myc、c-jun、fra-1、uPAR、cyclin d1、ZO-1蛋白的表達和信息傳導通路的異常［13］。　　在FAP患者，APC基因的失活啟動了結直腸癌沿正常黏膜-增生-腺瘤-癌的多階段多步驟發生模式發展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和腫瘤抑制基因先后變異。大部分散發性結直腸癌也遵循這個模式。多數情況下，APC基因的雜合性缺失（loss of heterogeneity,LOH）啟動了這個癌變程序，但是，在部分患者和基因刪除動物，在APC基因的一個拷貝未失活的情況下，仍可發生癌變。其它與FAP患者的癌變發生有關的因素包括：APC基因突變使COX2合成前列腺激素增加，而后者是一個腺瘤形成的限速步驟［14］。另一個可能是3920位氨基酸的T-A點突變，使AAATAAAA變為(A)8,從而導致細胞間信息傳導機制缺陷。Laken等報告在懷疑有家族遺傳結直腸癌可能的6%的Ashkenazi猶太人和28%的Ashkenazim居民中發現該突變［15］。　　除APC基因外,近來文獻提示,至少還有一個相關基因可以導致FAP，其中位于19p13.3的Axin基因家族可能是最好的侯選基因。Axin可以同時與β-連環蛋白和GSK-3結合，能阻斷β-連環蛋白誘導的基因轉錄［16］。　　(二)APC基因突變特點　　根據APC基因突變資料庫報告，大部分的APC基因突變屬于可產生截短蛋白的移碼突變（68%）和無義突變（30%），主要分布于編碼序列區的前1/2。胚系突變散布于基因的5’端，以1061和1309為突變的相對熱點。而體細胞突變則相對集中于被稱為“突變聚集區內”（60%），以1309和1450為相對熱點［17］。　　APC基因突變的一個突出特點是基因突變部位與疾病的表型有關。首先，APC基因突變部位與息肉數目有關。大于5000個息肉的突變（主要為移碼突變）大多位于1255和1467位氨基酸之間，1000～2 000個息肉之間的患者APC突變（錯義和移碼突變）主要位于蛋白的5’端。位于157位氨基酸之前的突變多導致AAPC。其次，APC基因突變位置還與有無先天性視網膜色素上皮肥大有關，位于第9外顯子前的突變不伴CHRPE，位于其后者則有CHRPE。患骨瘤、表皮樣囊腫、壺腹癌和胃癌的患者突變區相對集中于密碼子1395～1493，肝胚細胞瘤患者的突變區相對集中于457～1309。密碼子848、1061和1309處的突變易發生甲狀腺癌。另外，還有報告在1309位密碼子發生5bp缺失的患者出現胃腸道癥狀和死于結直腸癌的時間比一般患者早10年［17］。　　APC基因突變的另一個突出特點是基因的CpG島去甲基化模式，99%為C→T,僅1%為G→A，而不是常見的大約各占50%。這個特點發映了作為維持細胞重要功能的APC基因所受到的選擇性進化壓力（selection pressure）［17］。　　(三)FAP的動物模型　　一種通過隨機誘變培育成功的呈常染色體顯性遺傳的小鼠（multiple intestinal neoplasia，MIN），也發生多發腸道息肉（小腸多見）和腸癌，與人類FAP表現相似，并被證實為鼠APC同源基因突變所致。由于MIN鼠不同的遺傳背景可導致息肉數目的差異，研究人員發現了兩個影響其息肉表型的基因（Mom-1、Mom-2）。Mom-1的人類同源基因（APC modifier）位于1p，可能與人類APC表型有關。另外兩種FAP的動物模型分別為Apc1638n和Apc δ716,均為APC基因刪除動物，攜帶突變的APC基因。它們均早期出現小腸多發腺瘤。這些動物模型已成為通過現代基因技術探討 aPC基因作用機制、APC基因與其它基因作用（如DPC4/SMAD4）關系、環境和飲食因素對結直腸腺瘤和癌發生、發展影響的重要模型。但是，在基因刪除動物的癌中，很少發現Ras、P53基因突變，提示人和鼠的結直腸癌的發生可能涉及不同的遺傳學途徑，故對動物資料的分析必須慎重［18］。　　三. FAP腫瘤的化學預防　　Waddell和Loughry最早在Gardner綜合征患者觀察到舒林酸（sulindac），一種非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和結腸息肉消退有關。已完成的隨機、雙盲、前瞻性對照研究表明［14］，口服舒林酸(150～200 mg/d)，可使腸息肉的大小、數目減少，使細胞增生指標明顯降低。研究表明，舒林酸通過抑制COX2及抑制前列腺素合成來促進息肉消退。舒林酸還能抑制癌細胞的增生、增加黏膜上皮細胞的凋亡。舒林酸的代謝物（sulindac sulfide）還可以降低Ras誘導的主要作用因子（c-raf-1激酶）的作用、拮抗Ras誘導的腫瘤形成。舒林酸還可以減少十二指腸息肉的增生［14，19］。其它具有一定效果的化學性預防方法還有：吲哚美辛(消炎痛)、氟尿嘧啶、維生素C加維生素E加纖維素。鈣對息肉的預防研究結果尚不一致。單用或合用維生素C、維生素E均無效果。　　目前應用的化學性預防方法雖然能使腸息肉的大小、數目減少，使細胞增生指標明顯降低，但是還不能達到長期有效地阻止息肉發生、增長和癌變的根本目的，另外目前還沒有對FAP患者結腸外腫瘤有預防作用的藥物［14］。　　四. FAP的治療和隨訪　　(一)治療　　手術治療是目前治療本病的最佳方法。對確診的患者一般提倡早期根治/預防性手術治療。手術方式包括結直腸全切除術加永久性回腸造瘺術，全結腸切除、回腸-直腸吻合術，全結腸切除、直腸次全切除、直腸粘膜剝除、回腸儲糞袋-肛管吻合術。后者可保留肛門、排糞功能較好、并發癥可以接受，雖操作稍復雜，已成為治療本病的主要術式［1，2］。對發生的各種急性并發癥（如急性腸梗阻）應積極處理。　　FAP的基因治療雖有一定效果，但距臨床應用還有一定距離［1］。Westbrook等研究顯示近100%的腸黏膜細胞均可成功地表達導入的APC基因，但持續時間不超過4天，與黏膜細胞脫落時間相似，重復治療可維持正常人APC基因表達水平的1/10，未見明顯毒性。　　(二)隨訪　　本病患者的子代患病的可能性為50%，故積極的隨訪并發現臨床前患者非常重要。患者及高危人員應該接受遺傳學檢查。對基因攜帶者的臨床檢查應始于12～13歲或更早，每年接受全結腸或乙狀結腸鏡檢直至35歲。患者的隨訪還應包括每1～3年的胃鏡檢查，最好用側視鏡檢查十二指腸壺腹，腸外檢查如女性患者的甲狀腺檢查也應包括。在隨訪中，可綜合運用各種檢查和分析方法，如體檢、結腸鏡檢、眼科檢查、牙齒和下頜骨放射學積分、分子遺傳學檢測等。近來利用螺旋CT進行的二維和三維結腸息肉顯像(CT colonography)可能成為新的更安全、創傷更小的隨診方法。　　直接突變檢測、連鎖分析、APC基因相關多態性分子標志分析等都可用于有/無癥狀患者的診斷。目前最常用的方法為截短蛋白的檢測,敏感性在90%左右。MAMA(monoallelic mutation analysis)可能檢出超過95%的異常。Muller還提出一種敏感的可從大便中檢測APC基因突變的（非放射性HD-PCR）方法［1，20］。根據基因型和表型的關系，直接突變檢測和臨床隨診結果可互為借鑒。如臨床有CHRPE表現的患者應首先檢測第9外顯子前的序列，反之亦然。　　五. 問題　　FAP還有很多問題值得深入研究,如(1)進一步研究FAP相關基因和調節基因;(2)發展更簡便、更準確的遺傳學普查方法;(3)進一步確定基因型和表型的關系;(4)開展臨床前患者的診斷和息肉預防;(5)進一步尋找理想的化學性預防方法,包括傳統中藥預防方法;(6)在我國建立全國性遺傳性家族患者的登記和隨訪制度等。　　從千變萬化的FAP表型追蹤到單一的APC基因,FAP的研究進展不僅使我們對本病的發生、發展、早期診斷、治療和預防有了深入的認識，使昔日癌發生率高、并發癥和病死率高的FAP成為可防、可治、可預測的疾病，同時也使我們對結直腸癌和其它腫瘤的認識有了長足的進步。有理由相信，更深入的研究，將為患者和腫瘤研究帶來更大的裨益。　　作者單位：王振軍（100034　北京，北京醫科大學第一醫院普通外科)　　萬遠廉（100034　北京，北京醫科大學第一醫院普通外科)　　黃莚庭（100034　北京，北京醫科大學第一醫院普通外科）