我有多年的 腦血管痙攣病史，在例假或例假前后發作頻繁，請問這有什么說法嗎？有好的辦法減輕或避免嗎？
熱心網友
內皮素受體介導了內皮素在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣時的血管舒縮功能，內皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的預防和治療作用作了介紹。腦血管痙攣(CVS)是蛛網膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發癥之一，是SAH患者致殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發性腦缺血的病理生理過程，而這一過...
熱心網友
內皮素受體介導了內皮素在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣時的血管舒縮功能，內皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的預防和治療作用作了介紹。腦血管痙攣(CVS)是蛛網膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發癥之一，是SAH患者致殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發性腦缺血的病理生理過程，而這一過程是通過兩種ET受體(ET receptor, ET-R)介導的[1，2]。近年來，對ET-R拮抗劑在CVS預防和治療中的作用進行了實驗和臨床研究，取得了一定的療效。1 ET-R拮抗劑的分類自1991年首次發現ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示出逆轉CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分為：(1)選擇性ETA-R拮抗劑，其對ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-0201和TBC11251等；(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為熱點。2 ET-R拮抗劑對CVS的預防作用SAH前應用ET-R拮抗劑，使SAH后CVS減輕甚至不發生，則稱為ET-R拮抗劑對CVS的預防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對CVS的預防作用。他先用微滲透泵向狗腦池內持續給藥，小劑量組1×10 -6mol/d，大劑量組5×10-6mol/d，2 d后建立二次出血SAH模型，7 d后發現空白對照組基底動脈直徑縮小到原來的(70.4±4.6)%，小劑量組(79.3±6.6)%，大劑量組縮小到原來的(97.6±7.8)%，幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對CVS的預防作用呈劑量依賴性。Clozel等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內給予BQ-123可以完全防止SAH后60~120 min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作為一種環狀多肽，BQ-123不能透過血腦屏障。 過去人們對ETB-R能否預防CVS一直持懷疑態度，因為ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩種亞型，ETB1-R位于血管內皮細胞上，可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張；而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介導血管收縮[1]。因此有人認為，ETB-R阻斷劑有可能與ETB1-R結合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello[6]的實驗證實，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)均有預防CVS的作用。先向兔腦池內注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1 d后制作二次出血模型，7 d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動脈直徑較單純SAH組擴張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預防CVS。SAH后，內皮細胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發性病理過程，包括外膜炎癥細胞浸潤、肌層腫脹和壞死以及內膜增生。Kikkawa等[7]對狗二次出血模型用組織學方法證實，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預防CVS，并且還可以防止血管平滑肌和內皮細胞變性壞死，并抑制外膜白細胞浸潤。3 ET-R拮抗劑對CVS的治療作用CVS發生后再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對CVS具有治療作用。Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用。實驗狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg)，對照組口服安慰劑，第8天時試驗組基底動脈直徑縮小(13.1±11.2)%，而對照組卻縮小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998年，Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發現，首次劑量0.83 mg/(kg·min)×12 min后予28 μg/(kg·min)劑量維持7 d，則痙攣的基底動脈和脊髓動脈均擴張；如只給予28 μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度監測發現，S-0139進入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對照組。Sato等[10]的實驗進一步證實，S-0139不僅擴張痙攣的基底動脈，而且也可改善CVS引起的腦缺血癥狀。模型建立成功5 d后，10只SAH狗中3只出現輕度共濟失調(肌張力下降和步態異常)，5只中度共濟失調(頭低垂和多涎)，2只重度共濟失調(不能站立)，而同一時間腦池內給予S-0139的5只SAH狗中僅有2只表現為輕度共濟失調。他們認為，繼發于CVS的小腦缺血是動物產生共濟失調的原因，S-0139通過抑制ETA-R介導的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello[6]證實，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701-1也有治療CVS的作用。在CVS發生過程中，除血管平滑肌細胞外，血管成肌纖維細胞和Ⅴ型膠原也參與了痙攣的發生機制。Ogihare等[11]用培養的腦血管細胞證實，ET-1能促進成肌纖維細胞收縮血管，作用的強度與ET濃度呈正相關，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一作用。4 ET-R 拮抗劑的治療作用機制Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發現，SAH后30 min ET-1濃度升高，60 min恢復至術前水平；但SAH前應用BQ-123 40 nmol的實驗組，其ET-1水平在SAH后30和60 min時均高于術前，由此認為ETA-R抑制CVS的機制可能是BQ-123競爭性拮抗了ET-1對ETA-R的激動作用。Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機制。他們先用ET轉化酶抑制劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內源性ET-1，然后經枕大池給予外源性ET-1 3 nmol/L，最后經腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，并觀察ETB-R拮抗劑對血管痙攣的影響，結果發現，ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動脈直徑縮小40%和50%。他們分析認為，如果ETB1-R活化誘導內皮細胞產生的內源性ET-1與SAH后CVS無直接關系，那么無論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重，而實驗結果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了后者，由此他們提出，ETB-R拮抗劑防治CVS的機制在于阻止了ETB1-R介導的內源性ET-1的正反饋釋放效應，而與ETB2-R介導的縮血管機制無關。5 給藥途徑ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部兩種，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內注射和鞘內注射。選擇何種給藥途徑取決于藥物的理化性質，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內給藥[9]；S-0139、BQ135和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內給藥均有效，但這也限制了其在CVS中的應用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點，已引起人們的很大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用結構優化技術從Ro46-2005中提取的一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點是口服和靜脈注射均有效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應用前景。到目前為止，在所有ET-R拮抗劑中，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD155080也是一種非肽類物質，口服后的絕對生物利用度高達87%。