一氧化氮和心臟的關系怎樣？一氧化氮合成酶的分幾類，它們的作用機制如何？

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一氧化氮與心臟功能《江蘇醫藥》 1999年第10期第25卷 綜述作者：戴啟明　陳日新單位：南京鐵道醫學院附屬醫院心內科（210009）　　一氧化氮（NO）是內皮衍生的血管舒張因子，除了具有舒張血管作用外，近來還發現其對心臟功能有影響。NO是由一氧化氮合酶（NOS）所合成的，心肌組織本身也存在有NOS，它們所合成的NO在心臟中也起著許多重要的病理和生理作用，已經有許多體內外實驗對...

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一氧化氮與心臟功能《江蘇醫藥》 1999年第10期第25卷 綜述作者：戴啟明　陳日新單位：南京鐵道醫學院附屬醫院心內科（210009）　　一氧化氮（NO）是內皮衍生的血管舒張因子，除了具有舒張血管作用外，近來還發現其對心臟功能有影響。NO是由一氧化氮合酶（NOS）所合成的，心肌組織本身也存在有NOS，它們所合成的NO在心臟中也起著許多重要的病理和生理作用，已經有許多體內外實驗對NO與心臟功能之間的關系進行了深入的研究。一、心臟組織中的NOS與NO及其作用。　　NO是一種性質非常活潑的物質，它主要是由NOS在O2與NADPH存在下催化L-精氨酸轉化成L-胍氨酸而產生的。至今為止，共發現三種NOS即NOS1（神經組織中發現的NOS即nNOS），NOS2（誘導型NOS即iNOS），NOS3（血管內皮中發現的NOS即eNOS）。其中eNOS及nNOS為結構型(簡稱cNOS)，是先天就存在的，它們在體內發揮著重要的生理作用，并且它們的作用發揮依賴于鈣離子、NADPH及鈣調素的存在［1］，而iNOS是細胞受到脂多糖、細胞因子等刺激后才表達的，其作用的發揮不依賴鈣離子［2］。在心臟中這三種NOS都有表達。1.心臟中的nNOS及其作用： 絕大多數nNOS被發現是在心房中，沿心外膜的冠狀動脈區域以及竇房結、房室結等心臟傳導系統分布［3］，并且心臟中的交感神經節后神經元中也有該酶表達［4］。關于心臟神經所產生的NO有何生理作用還不清楚，Schwarz等［4］已報道了來源于心臟交感神經節的nNOS所合成的內源性NO和NO供體所提供的外源性NO均能減少大鼠心臟交感神經的去甲腎上腺素的釋放。此外NO還能抑制交感神經末梢對去甲腎上腺素的攝取，因此NO可能通過抑制交感神經對去甲腎上腺素的釋放和攝取而調節著心臟的交感神經活動，對心臟功能產生影響。2.心臟中的eNOS的激活及其作用： eNOS最初是在大血管內皮中發現的，目前還發現它在心臟的傳導系統、心肌細胞、以及心臟的冠狀動脈血管內皮中都有表達。心臟中的eNOS可以通過增加心率而被激活，有研究表明在快速起搏動物模型中，隨著心率加快心肌收縮功能降低，這種收縮力與頻率之間的反比關系可被N-甲基-L精氨酸(L-NMMA)（NOS抑制劑）所逆轉，并且認為此種eNOS的激活可能與因起搏頻率的增加而使單位時間心肌細胞內鈣增加有關［5］。Balligand等［6］研究表明β-受體激動劑可能就是通過增加心肌細胞內鈣而激活eNOS的，同時他們也發現eNOS還可以被膽堿能激動劑毒蕈堿所激活，并且認為離體的乳鼠和成熟大鼠的心室肌細胞對膽堿能和腎上腺素能刺激的生理反應至少部分是由NO所介導。因為乙酰膽堿可以提高心肌細胞內的cGMP水平，而NO是通過激活鳥苷酸環化酶而使細胞內cGMP增加發揮作用的，這提示心肌細胞乙酰膽堿信號系統與心肌細胞eNOS的激活之間存在聯系，也就是說eNOS的激活并產生NO可能是一種把乙酰膽堿受體的激活與其后續的信號反應相連接的機制，所以結構型的eNOS被激活所產生的NO可能在植物神經對心臟的調節功能中發揮重要的作用。3.心臟中的iNOS激活及其作用： iNOS在體內分布較廣，已證實心肌組織中許多成分如心肌細胞、心臟微血管的內皮及平滑肌細胞、以及心內膜內皮細胞在受到脂多糖及特殊的細胞因子如IL-1β、TNFα、IFNγ、IL-6等的刺激下能夠表達iNOS［7］，產生大量NO而發揮其病理生理作用。最近報道了有關心臟移植患者他們心臟中iNOS表達增加，血清中NO－3／NO－2的水平升高，這些病人心臟大多有收縮或舒張功能障礙［8］。Haywood等［9］人研究也表明在心衰患者的心肌活檢和外科手術標本中iNOS的表達均較正常對照組高。由iNOS合成的NO在心臟收縮功能不全中的作用也有報道，Brady等人最先報道了注射內毒素而引起的豚鼠離體的心室肌細胞的收縮功能減退可被NOS抑制劑所逆轉［10］，Schulz等人也證明了IL-1β和TNFα合用可以使離體灌注心臟的收縮功能降低，從給藥至出現收縮性降低的時間與細胞因子誘導iNOS表達的時間相一致，并且用擬L-Arg的NOS抑制劑以不使冠脈流量減少的濃度灌注，可以改善收縮功能的減退［11］。另外還有研究發現左心功能不全的病人，心臟所產生的NO使心肌對β-受體激動劑的反應性減弱，NO可以使左心功能不全的病人產生β-受體低敏［12］，這提示心衰時心臟β-受體的低敏可能與NO產生過多有關。總之，大多數研究表明心肌組織中iNOS的激活所合成的過量的NO在一些心臟疾病如：心肌病、心衰等的發病中起著重要的病理生理作用。二、NO對心臟功能的影響及其作用機制　　許多在體及離體實驗表明NO對心肌收縮功能具有抑制作用。Brady等［10］研究發現給豚鼠腹腔注射內毒素，4小時后取出心臟，測定單個細胞的收縮性，發現心肌細胞收縮性下降。這種作用可被NOS抑制劑N-硝基-L精氨酸甲酯(L-NAME)所逆轉，提示脂多糖激活iNOS可產生NO，而抑制心肌收縮性。另外Brady等［13］給正常的豚鼠離體心室肌細胞直接應用NO及NO供體硝普鈉，也出現了心肌細胞收縮功能的減退，直接證明了NO對心肌收縮功能的抑制作用。那么NO對心肌收縮功能的影響機制是什么呢?目前研究最多的是NO通過增加細胞內cGMP而發揮作用的。Wabler等［14］研究發現NO供體SIN-1可以通過cGMP依賴的蛋白激酶抑制豚鼠等哺乳動物的心肌細胞的Ca2+內流，從而發揮負性肌力作用；Mohan等［15］研究發現NO和cGMP可誘導貓離體心肌產生濃度依賴性，雙向性收縮反應，即低濃度時產生正性肌力作用，而高濃度時產生負性肌力作用，并且NO的正性和負性肌力作用均可以被cGMP的抑制劑亞甲藍減弱，提示cGMP在其中的作用。低濃度的cGMP（0.1～10nmol／L）對cGMP依賴的L型鈣通道的鈣離子內流的增加有促進作用［16］，而產生正性肌力作用；高濃度的cGMP通過cGMP依賴的蛋白激酶抑制cAMP介導的ICa的增加［17］，從而產生負性肌力作用。而Ito［18］等人研究發現NO供體SNP和8-溴環磷酸鳥苷(8-bromo-cGMP)通過使成熟大鼠心肌細胞內酸化，減低肌絲對鈣離子的敏感性，產生負性肌力作用。NO除了通過cGMP對心功能產生影響以外，還有非cGMP依賴性的途徑，Oddis等［19］最近研究表明IL-1β誘導乳鼠心室肌細胞的iNOS表達，并減弱了心肌細胞的線粒體呼吸作用，加入L-NMMA后可以逆轉此作用，表明NO可能通過減弱線粒體呼吸作用，干擾了心肌的能量代謝。還有研究發現給離體的成熟大鼠心臟灌注NO供體S-亞硝基乙酰半胱氨酸(SNAC)，可以減弱心臟對變力性刺激的收縮反應，同時發現SNAC灌注的心肌表現出ATP濃度的即刻減低［20］。由此可見NO對心功能影響的非cGMP途徑可能是通過直接干擾心肌能量代謝，從而對心功能產生抑制作用。三、小結　　綜上所述，心臟組織中有cNOS（主要是eNOS）和iNOS的表達，他們所產生的NO分別對心肌產生重要的生理作用和病理生理作用。NO主要通過增加心肌細胞內cGMP濃度從而抑制鈣內流，對心肌收縮功能產生抑制作用，另外NO還可能通過非cGMP途徑―干擾心肌的能量代謝，對心功能產生抑制作用。